（报告出品方/作者：华安证券，谭国超、任雯萱）
1疫苗接种降低了新一轮疫情中的重症率与死亡率
1.1变异株的传播警示新冠防疫工作任重道远
抗疫历经两年后，年春季新冠Omicron变异株的传播使全球确诊人数空前激增。新冠肺炎疫情是一次严重的全球公共卫生突发事件，从年底报告首次不明原因肺炎之后，截至年3月中，全球确诊感染新冠病*的病例达到约4.7亿，致死的病例超过了万人。年疫情爆发之初，病例快速在全球范围扩散，年底至年底，尽管不断出现新的变异株，但新增确诊病例的数量在稳定的区间中上下波动。
然而，在年底，南非首次检测出的Omicron变异株，其传播能力远超之前的*株类型。因此，年初全球每日新增病例骤升，在1月末达到波峰，最高时单日新增达到万，是年底的将近10倍，Omicron也在年迅速成为最主要的流行*株。新冠疫情全球传播的两年中，重症以及死亡病例在确诊病例种所占的比例不断下降。鉴于新变异株的自身特性，以及随着各国疫情防控措施的不断推进、全球范围内疫苗接种率的不断提升，无论新增重症住院数量还是新增死亡病例数都在年下半年开始呈现下降或企稳的趋势。进入年3月份，疫情反弹，但是新增重症或新增死亡的上升幅度都远不及新增病例数。
新冠疫苗的基础接种以及加强针接种还在不断进行。截至3月20日，全球累计接种新冠疫苗.0亿剂，累计接种量前三国家为：中国32.3亿剂、印度18.1亿剂、美国5.6亿剂。全球新冠疫苗的平均全程接种率约57%，加强针接种率约18.6%；中国新冠疫苗的全程接种率约为86%。
1.2全程接种新冠疫苗以及接种加强针能有效降低人群的感染和死亡风险
根据WHO在3月15日更新的简报，Omicron变异株是全球最主要的流行变异株（占99.9%）。目前仍未发现任何表现出快速传播或临床严重程度有变化迹象的新变异株。感染Omicron的疾病严重性与Delta相比更低，但与感染过其他变异株的个体相比，感染过Omicron的再感染率更高。
CDC公布的数据同样证明，全程接种新冠疫苗以及接种加强针能有效降低人群的感染和死亡风险。感染Omicron变异株后，基础免疫的覆盖率不高、疫苗诱导的免疫力减弱等因素导致了随后的新一轮疫情的爆发。八月中旬美国由Delta*株导致的新冠确诊新增人数与死亡人数都达到峰值。在年8月至11月期间，CDC建议在免疫功能低下的人群中加强基础免疫接种，在18岁以上人群中接种加强针，之后疫情情况逐渐好转。在10月至11月期间，未接种疫苗的人感染和死亡的风险分别是接种加强剂的完全接种者的13.9倍和53.2倍，是未接种加强剂的完全接种者的4.0倍和12.7倍。之后Omicron变异株于年12月在美国出现，到12月25日占已测序谱系的72%。Omicron变体的出现迅速提升了新冠肺炎确诊病例的新增速度，但是感染增速远高于死亡增速。在截至12月18日和25日的2周内，美国病例率达到顶峰，分别有39%和72%的感染归因于Omicron变体。在此期间，加强针提供了更多保护。
年下半年，香港疫情形势较为平缓，新冠疫苗的单日接种数量也出现了明显下滑。但在年11月底，香港出现Omicron变异株，随后第五波疫情开始蔓延并于年2月开始爆发，单日新增确诊病例数激增，在2月下旬突破/百万人，截至目前累计报告确诊超百万例。随着疫情扩散，基础免疫以及加强免疫接种也在迅速开展。香港大学在3月22日公布了相同疫苗技术三剂与两剂接种的相对VE(%)的数据，结果显示，香港使用的两种疫苗在三针接种后对于预防Omicron感染的重症及死亡都显示出强大的有效性。
2“传统+创新”，四大技术平台快速孵化数十款新冠疫苗
通常而言，开发一款新疫苗需要约十年的时间，但出于防疫需要，在各界人士特别是科研人员的努力下，新冠疫苗从研发到获批使用只花了12-18个月。疫苗的研发的常规过程大致分为临床前研究、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床、审查获批、分发。通常开发商会在临床试验期间开始筹备生产，确保有足够的疫苗产量，能在获得批准的同时开始发货。为了加快新冠疫苗的研发和分发、助力疫情防控，全球已经形成了国际联盟，并拨款数十亿美元。由此在短时间内全球迅速通过各类技术路线成功研发了多种新冠疫苗。
疫苗中的有效成分会通过诱导特定的免疫应答从而产生抗体，使人产生对相应疾病的免疫力。根据成分的不同可以大致将疫苗分为三类，前两类属于传统疫苗，成分是经过灭活或减*处理的致病菌，这种处理保留了病菌的重要的特征供免疫系统识别；后一类则属于新型疫苗，成分是含有编码该疾病的遗传指令，这类新型疫苗又可以根据有效成分的获取进一步划分为多种不同疫苗。
目前全球共有款新冠疫苗正在研发过程中，分别属于5个不同的技术平台。其中款已开始临床试验，24款获批上市或紧急使用。
2.1灭活疫苗工艺简单、技术成熟、稳定、安全
灭活病*疫苗的研发工艺主要是通过在细胞基质上对病*进行培养，然后用物理或化学方法将具有感染性的病*杀死，使其失去致病力而保留抗原性。目前市面上可用的灭活疫苗主要有脊髓灰质炎灭活疫苗、流感灭活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、狂犬病疫苗、EV71型手足口病疫苗等。病*灭活疫苗研发的关键环节主要包括病**株的获得、病*的扩增、灭活等工艺确定、安全性和有效性评价等。病*株的培养目前比较常用的传代细胞有人二倍体细胞（2BS、KMBl7、MEC-5）、非洲猴肾细胞（Vero）、Hela细胞等，使用细胞工厂或生物反应器培养。
灭活疫苗使受种者产生以体液免疫为主的免疫反应，对细胞外感染的病原微生物有较好的保护效果。灭活疫苗的优势：灭活疫苗研发技术具有生产工艺简单、制备和产业化技术平台成熟、稳定性好、使用安全等优势。此外，灭活疫苗质控点和评价方法也比较明确，而且通常都有较好的安全性和免疫原性。由于生产工艺成熟，所以可以利用已有的技术和基础设施，相较于新型疫苗技术，能够更快速地启动研发流程。劣势：细胞和病*的培养、*株和多级种子库的建立限制了灭活疫苗在生产阶段的产能扩大；另外，灭活疫苗免疫原性相对较弱，往往需要多次接种。
2.2重组蛋白疫苗易扩产、耐受性好、安全、稳定
重组蛋白疫苗是将某种病*的目标抗原基因构建在表达载体上，将已构建的表达蛋白载体转化到细菌、酵母或哺乳动物或昆虫细胞中，在一定的诱导条件下，表达出大量的抗原蛋白，通过纯化后制备的疫苗。该疫苗研发技术相对成熟，目前已经上市的疫苗包括乙型肝炎疫苗、流感亚单位疫苗等。新冠重组蛋白疫苗的原理即是表达出新冠病*感染人体细胞的关键表面抗原刺突蛋白（S蛋白），并将其注射到人体后刺激免疫系统产生阻止新冠病*感染人体细胞的中和性抗体。
重组蛋白疫苗优势：（1）生产工艺的安全性高，疫苗的生产和研发过程中不需要高等级的生物安全实验室；（2）疫苗产能相较于传统的疫苗研发平台更高，易于大规模生产；（3）疫苗安全性好，由于疫苗只有病原体的某种特定的抗原蛋白，不是整个病原体，所以不存在感染风险，而且疫苗的耐受性相对较好；（4）疫苗稳定性相对较好。劣势：由于疫苗是利用不同表达系统来表达病原体的部分蛋白作为抗原，最终表达的抗原蛋白可能跟病*蛋白的天然构象存在差异，这有可能在一定程度上影响疫苗的免疫原性。此外，由于只是病原体的一部分蛋白作为抗原，免疫原性弱，一般需要佐剂增强。
2.3病*载体疫苗安全高效、成本低、工艺简单、接种形式多样
腺病*载体技术用基因工程技术将外源性抗原基因植入到病*基因组内并转染细胞获得重组病*，获得的重组病*能在机体内利用宿主的遗传物质进行表达目的抗原蛋白，并诱导机体产生相应抗体，从而达到免疫接种的目的。根据病*载体能否产生活的子代病*分为复制型和复制缺陷型病*载体。复制型病*载体可以产生大量子代病*，外源基因的数量会随着载体基因组的复制而增加，从而诱导机体产生强烈、持久的免疫反应。但同时病*载体自身的蛋白也会大量表达，可能会对机体产生*性作用。非复制型病*载体疫苗只能一次性感染细胞，不会产生子代病*，安全性好，但外源基因表达相对较低，免疫效果可能比复制型病*载体差。在新冠肺炎疫情出现前，已有多种病*载体如痘病*、腺病*、疱疹病*、水泡型口炎病*和*病*17D株等被用于病*载体的开发研究。
腺病*作为基因递送载体而研发的疫苗具有安全高效、成本低、工艺简单等优势。安全性方面：多数型别的腺病*对人致病性低，且不存在整合到宿主体中的风险。有效性方面：腺病*可以同时感染增殖细胞和非增殖细胞，甚至包括抗原提呈细胞。产业化方面：以病*为载体的疫苗生产工艺的平台通用性较高，可以基于同一个平台进行针对多种不同病原体的疫苗研发。
且腺病*重组载体的构建技术相对成熟，已经可以实现在悬浮细胞中的大规模培养，生产成本相对低廉，且产能方面相较传统的疫苗研发技术有所提升；存储运输方面：腺病*载体疫苗可在4℃液体缓冲液中保存，或以冻干粉形式存在1年以上；接种方面：腺病*载体疫苗可以有多种接种途径，可通过肠道或呼吸道进行黏膜免疫，如口服、鼻腔接种等。疫苗构建过程中遇到的最大的问题就是人体本身对腺病*预存免疫的存在。人体对腺病*的“预存免疫”可能会影响到疫苗诱导的免疫反应强度从而影响保护效果。新冠病*感染重症患者多为老年人或有基础性疾病的人，这部分人免疫力比健康人弱，目前无法确定疫苗对这部分人是否能产生保护作用。（报告来源：未来智库）
2.4mRNA疫苗是创新技术，能诱导多种免疫保护机制，安全性高、扩产快
mRNA疫苗的机制是通过将编码抗原蛋白的mRNA接种到宿主，然后在体内细胞中利用宿主的遗传物质进行表达合成抗原蛋白，通过抗原蛋白诱导和激活机体的免疫系统产生免疫反应，从而达到预防和治疗疾病的目的。由于不同的蛋白质是由不同的RNA序列编码，因此找到最佳蛋白质抗原是确定mRNA疫苗研发方向的关键。此次新冠疫情，美国的辉瑞公司（BioNtech）和莫德纳公司研发出了mRNA疫苗并投放市场，这一技术创新具有划时代的意义。
新冠mRNA疫苗的制备过程中，第一步是提取新冠病*DNA。技术人员从主细胞库中提取质粒，即病*基因。之后将质粒注入已做人工调整的大肠杆菌中。第二步是细菌繁殖与除杂。被植入质粒的大肠杆菌进行足时的生长繁殖之后，分解其细胞墙，净化混合物，最终提取到质粒。第三步是质检与切割。将被提取出来的质粒与样品对比，以确认刚生产的质粒的病*基因序列并未出现变异，能够被用于生产疫苗。质检通过后，向混合物中加入酶，把病*基因切割成直线段。第四步是净化与转录。将净化得到的纯净病*DNA作为模版，转录为mRNA，最终产出疫苗。由于mRNA本身非常容易被降解，通常需要对mRNA进行核苷酸的修饰和密码子的优化，这对于提高mRNA疫苗的翻译效率和保证其稳定性都非常重要。
mRNA疫苗相比于传统的疫苗有诱导多种免疫保护机制，安全性高，以及生产迅速、产量高等优势。有效性方面：有临床数据显示，mRNA疫苗可能可同时诱导机体产生体液免疫和细胞免疫。安全性方面：mRNA由于其自身的特性，免疫后在转染细胞的细胞质中能够很快地降解，降低其安全性的风险，而且不存在DNA疫苗整合到宿主染色质中的风险。产能产量方面：mRNA疫苗的获取通过酶促体外转录获得，不依赖于细胞的扩增，从而节省了细胞培养、抗原提取和纯化等过程，大大缩短了生产时间，能够很容易实现量产，提高了疫苗的产能。mRNA的产能可以轻松地实现上亿甚至上十亿剂次的年产能，这对于快速应对全球范围的新发传染病至关重要。但是mRNA疫苗也存在储存条件苛刻、潜在安全性风险等局限性。首先mRNA自身的不稳定性会严重影响疫苗的效果。增强RNA的稳定性是一个系统工程，常见方法是利用载体辅助mRNA的递送。常用载体包括树突细胞、鱼精蛋白、脂质体和高分子载体等。此外，mRNA疫苗的潜在安全性的风险需要充分评估：①RNA疫苗的*性风险主要来源于人工合成原料中的核酸类似物以及mRNA采用的包裹材料所产生的*性。②mRNA疫苗存在引起周围宿主细胞凋亡的风险，大量的细胞凋亡会引起一定强度的炎症反应。③人工在体外转录生产出的mRNA，常常无法在一级序列和二级结构方面与人体DNA自然转录的mRNA保持一致，从而在翻译蛋白质和激活免疫反应的过程中存在差异。
3国产新冠疫苗在病*载体、重组蛋白、灭活三条路线的进度世界领先
在中国，目前共有5款新冠疫苗获批附条件上市，另有2款新冠疫苗获批紧急使用。其中，康希诺的腺病*载体新冠疫苗以及智飞生物的重组蛋白新冠疫苗获批序贯加强针接种。
7款获批上市/紧急使用的国产新冠疫苗，除康泰外均已向EHO提交了EUL申请。北京所以及北京科兴生产的新冠灭活疫苗进展最快，已被列入WHO紧急使用清单。武汉所生产的新冠灭活疫苗（Vero细胞）以及康希诺生物生产的重组新冠疫苗(5型腺病*载体)目前正处于WHO的审查过程中。三叶草生物研发的SCB-疫苗目前已于WHO召开投稿前会议。智飞生物研发的重组新冠蛋白疫苗（CHO细胞）目前WHO已接受意向书并在年12月1日与21日召开两次提交前会议。威斯克生物研发的重组蛋白COVID-19疫苗（Sf9细胞）目前WHO正在审核其意向书。中国医学科学院医学生物学研究所研发的新冠灭活疫苗，WHO不接受其意向书，表示疫苗仍处于研发早期阶段。
3.1国产灭活新冠疫苗进展最快、上市最早
国产新冠疫苗各种研发路线中，基于传统成熟技术平台的灭活新冠疫苗研发进展最快。分别由国药中生集团和北京科兴中维研发的三款灭活新冠疫苗是同类疫苗中最早被纳入WHO紧急使用清单。目前两家厂商的合计年产能已经超过40亿剂。除了可以满足国内每人两剂的基础免疫接种，还在近百个国家/地区获授权/紧急使用，是国产新冠疫苗出海的先驱。此外，康泰的灭活新冠疫苗于年5月14日国内获批紧急使用，并于年2月获批同源加强针。另外印度的BharatBiotech研究所同样进展较快，其研发的灭活新冠疫苗于年底被纳入WHO紧急使用清单，目前已在20多个国家/地区获授权，年产能超过20亿剂。
3.2重组蛋白新冠疫苗是参与者最多的赛道
重组蛋白新冠疫苗在目前获批紧急使用的新冠疫苗中数量最多，是新冠疫苗研发的热门赛道。国产重组蛋白新冠疫苗的研发生产属智飞生物进展最快，已于年2月和3月先后在国内获批18岁以上人群序贯加强针以及获批附条件上市。年，智飞自研产品的销售收入达到约亿元，是年的10倍以上，其中新冠疫苗销售贡献的收入超过百亿元。目前智飞新冠疫苗的年产能在3亿剂左右，除了供应国内的基础免疫以及加强针接种，还出口哥伦比亚、印度尼西亚和乌兹别克斯坦等国家，年有望继续为公司贡献数十亿元的收入。
国外进展较快的重组蛋白新冠疫苗研发企业为Novavax以及葛兰素史克（GSK）/赛诺菲（Sanofi）合作。其中Novavax研发的重组蛋白新冠疫苗已于年底被WHO列入紧急使用清单，产能超过20亿剂，在超过多个国家和组织获得授权。葛兰素史克（GSK）/赛诺菲（Sanofi）合作研发的重组蛋白新冠疫苗也已建成疫苗生产工厂。国产重组蛋白新冠疫苗赛道另有三叶草生物值得
